In antichità, proprio grazie alla posizine elevata, il paese aveva un certa importanza sul territorio, infatti era considerata la città vedetta. Gli ultimi studi archeologici fatti sul posto rivelano che la Valle dell'Albegna fu stata abitata fin dalla preistoria. Seguentemente Manciano ha avuto contatti anche con i centri etruschi vicini, quali vulci, Roselle e Vetulonia.
Il nome attuale della città deriva dalla seguente occupazione romana, quindi praedium della gens Mancia.